筆者譯介動機
《新冠肺炎早期門診治療的病理生理學基本原理》由麥卡洛醫生等人在2020年8月發表，是全球第一篇探討 新冠肺炎早期治療 原理以及怎麼組合用藥的論文，雖然後來出現了更完善的版本，筆者還是秉持著追本溯源的精神予以譯介。有興趣的讀者建議可以與《打壓早期治療是為疫苗鋪路》並參，以更宏觀地理解早期治療在本次疫情中的意義。
《新冠肺炎早期門診治療的病理生理學基本原理》寫作動機
本篇論文寫作之際，各國醫療機構的新冠疫情防治策略焦點集中在「控制病毒傳播」和「降低住院病患的死亡率」，而那些症狀沒重到必須住院治療卻仍有住院和死亡機率的新冠確診者相形之下便沒那麼受到重視，沒有人把這個群體視做門診病患，研擬出早期治療方案，各大醫療機構也並未規劃進行早期治療療法的隨機雙盲臨床試驗。隨機雙盲臨床試驗是各種藥物、療法的試金石，一種藥物是否有效，最終取決於隨機對照臨床試驗的結果，但在缺乏隨機雙盲臨床試驗結果的情況下，醫界只能依據已知的新冠病毒生理病理學，決定早期治療方案，來降低住院率和死亡率。本篇論文提交之際，各國累計發表了超過55,000篇有關新冠肺炎且經過同行評審的論文，卻沒有一篇探討醫生如何把各種藥物組合起來及早治療新冠肺炎病患，因此本篇論文綜合多篇研究，彙整出以下幾種治療方式：
- 減少接觸病原
- 抗病毒藥物組合用藥
- 免疫調節
- 抗血栓療法
- 氧氣機、看護、遠程診斷
由於新冠確診者從感染初期發展成重症會有兩個禮拜的窗口，大多數被救護車送到的醫院的新冠患者一開始並不需要進階醫療照護，而一旦住院，有25％的患者病症會發展成必須用到氧氣機、洗腎的重症病患，可以合理假設，假如能把這些感染初期的患者當做門診病患，開藥予以早期治療，便能避免大部分感染者發展成住院重症病患。因此本篇論文從新冠病毒的病理生理學的角度，以及從藥物的可獲取性、藥物安全性、服用劑量等角度出發，提供尚未發展成重症的新冠感染者一個有的放矢的早期治療指引。
新冠肺炎早期治療 – 病患分流原則
如上圖，出現疑似新冠症狀或確診新冠者，可分成三個群體：
- 50歲以下且身體健康的人（左）：
- 讓居住環境空氣流通，減少接觸病源機率，立即服用鋅片，觀察病情，自我隔離至逐漸康復
- 若症狀惡化，立即服用至少兩種以上的抗病毒藥，如羥氯喹＋阿奇黴素，或多西環素，或法匹拉韋
- 若呼吸道症狀加重或在染疫第五天病重，使用強體松或秋水仙鹼；注意血氧濃度，可考慮居家輸氧
- 疑似出現微型或嚴重血栓，則服用抗血小板藥物如阿斯匹靈，或低分子量肝素等抗凝血藥物，評估送院
- 50歲以上，或50歲以下患有一種疾病者 — BMI>30，或罹患肺病、糖尿病、慢性腎病、心血管疾病、癌症者（中）：
- 讓居住環境空氣流通，減少接觸病源機率；立即服用鋅片，且立即服用至少兩種以上的抗病毒藥，如羥氯喹＋阿奇黴素，或多西環素，或法匹拉韋
- 若呼吸道症狀加重或在染疫第五天病重，使用強體松或秋水仙鹼；注意血氧濃度，可考慮居家輸氧
- 疑似出現微型或嚴重血栓，則服用抗血小板藥物如阿斯匹靈，或低分子量肝素等抗凝血藥物，評估送院
- 50歲以上且有一種以上慢性疾病（右）
- 流程同上
早期治療方案一：降低病人重複接觸病原的機率
新冠確診者的吐息可能夾帶病毒，而新冠病毒離開人體後會存在於氣溶膠中，因此讓新冠病患在密閉空間裡呼吸，就相當於讓他們不斷呼吸有病毒的空氣。住院重症病患會被安置在負壓隔離病房，讓病毒不會擴散到隔離病房之外；本篇論文則建議沒有住院的新冠確診者要讓空氣流通，打開窗戶、開電扇，稀釋掉密閉空間裡充滿病毒的空氣，降低病人再次接觸病毒的機率，這麼做或許可以改善病人症狀的嚴重度，也可能可以降低病人在家中隔離時傳染給其他家庭成員的機率。必要的話，病人可以在遠離人群的戶外長時間待著，不戴口罩，避免再度吸入充滿病毒的空氣。
早期治療方案二：抗病毒藥物組合用藥
大多數急性病毒感染的特徵是病毒會快速複製，因此若能減少病毒複製的速度、數量、持續時間，病毒對呼吸道、血管、器官所造成的傷害或許便可減輕，由病毒感染引發的次生傷害如組織發炎、免疫風暴、血栓的現象或許也能減輕。由於目前還沒研發出可以抑制新冠病毒複製的藥物，下面列舉的一些現成藥品因此被納入考量，而這些藥品在此屬於「標示外使用」，因為藥品生產商在廣告標籤上並未標列這些藥的用途包含治療新冠。
鋅（葡萄酸鋅、硫酸鋅）
目前已知鋅可以抑制冠狀病毒的自我複製。用鋅治療普通感冒的臨床試驗顯示，鋅可以適度地減輕病症的嚴重度和延續時間，在本次疫情中，鋅這種無毒並且每個人都能輕易取得的補充劑便能首先被用來治療新冠。葡萄酸鋅一天可以補充五次，療程持續五天，若還有症狀的話可以適度延長。一錠葡萄酸鋅與每日服用一錠的220mg硫酸鋅相比，前者的鋅含量比後者的1/4少。本次疫情中，220mg劑量的硫酸鋅與抗瘧疾藥物被有效結合，用來治療高風險的非住院新冠確診病患。
抗瘧疾藥物
羥氯喹是種抗瘧疾、抗發炎藥物。病毒以細胞內吞的方式進入人體後，細胞會產生一個囊泡包裹病毒，而病毒也就能藉著這個囊泡在細胞內運輸，而羥氯喹可以破壞上述的病毒運輸過程。羥氯喹也是鋅的離子載體，亦即羥氯喹可以在胞內運輸鋅，阻擋新冠病毒複製時所依賴的RNA聚合酶。目前已完成的回顧研究和隨機試驗普遍顯示了以下發現：
- 若住院重症病患在療程晚期才使用抗瘧疾藥物，或者使用抗瘧疾藥物的療程太短，抗瘧疾藥物在治療新冠肺炎上沒什麼幫助。
- 在症狀較重的新冠患者剛住院時便使用羥氯喹，並且有個長時間的穩定療程，或者開羥氯喹給症狀較輕的新冠門診病患，羥氯喹在這兩種情境中都能防止病情惡化，防止住院，並且和死亡率下降相關。一份涉及2541名住院新冠病患的回顧研究顯示，單獨使用羥氯喹治療新冠病患與新冠病患的死亡率下降有相關性，統計數據為：
風險比率（Hazard Ratio）1＝0.34，95％信賴區間為0.25-0.46，P<0.001。2
結合羥氯喹和阿奇黴素治療時的統計數據則為：
風險比率＝0.29，95%信賴區間為0.22-0.40，P<0.001。
美國FDA在1955年便已批准使用羥氯喹，至今已有上億人服用過羥氯喹，許多國家的藥房都能合法販售羥氯喹。人類對於羥氯喹的安全性已有全面認識。雖然服用羥率喹後有不到1%的人會產生無症狀的心臟「QT間期延長」（心電圖上Q波開始到T波結束的時間）的副作用，並且在極度虛弱的情況下，有症狀的心律不整可能會變嚴重，不過至今沒有任何藥物監管單位根據羥氯喹的臨床實驗宣告服用羥率喹有安全疑慮。具有QT間期過長的個體，或者有QT間期過長家族病史的個體，或者有服用「多非利特」、「索他洛爾」等會使心臟QT間期過長的藥物的人，必須在有監控心臟QT間期的情況下謹慎服用羥氯喹。
常見的羥氯喹劑量是200毫克，一天兩次，持續五天，若新冠症狀有持續，可延至30天，並且應該服用最小充分劑量的，因為劑量太大有可能干擾人體對病毒的初期免疫反應。
阿奇黴素
阿奇黴素是種常用的巨環類抗生素，因爲能減低病毒在人體細胞內的傳遞，及具有抗發炎效果，因此具有抗病毒性質。阿奇黴素最初是在法國的研究報告中顯示，當與羥氯奎結合用藥時，與未接受療程的群體相比，能顯著減少病毒脫落（viral shedding） — 亦即新冠患者服用阿奇黴素可以大幅減少病患傳染他人的機率 — 並且可以降低住院率、死亡率，因此受到廣泛研究。上節引述到涉及2541人的臨床實驗中，單獨服用阿奇黴素的群組的統計數據：
風險比率=1.05，95%信賴區間為0.68-1.62，P=0.83。（這個數據意味著單獨服用阿奇黴素反而稍微增加死亡率（HR值），但阿奇黴素療法和死亡率的增加無顯著關係（P值）。
在其他臨床脈絡中，羥氯喹和阿奇黴素這個組合被當成新冠病患的標準治療用藥，並且涉及30萬名有多重疾病的年長者。阿奇黴素的耐受性良好（well-tolerated，指長時間服藥較不會降低藥物效力），並且像羥氯喹一樣，有<1%的病患發生QT間期延長的現象，因此不論阿奇黴素是否有與羥氯喹結合使用，前節提到的服用羥氯喹注意事項在此也可一併參照。
除了對治新冠肺炎，阿奇黴素也可以額外提供上呼吸道細菌感染的防護力（新冠病毒是病毒不是細菌），因此可能在預防併發或次生性感染上扮演要角，可以預防新冠患者染上在社區傳播的細菌性肺炎。其中一種常見的劑量是口服250毫克，一天兩次，持續五天，若症狀持續且有細菌性二重感染（superinfection）的跡象，療程可延長到30天。
多西環素
多西環素也是另一種常見抗生素，在細胞內可產生多重效果，可以減少病毒複製、細胞受損、降低發炎因子的表現。多西環素不會對心律造成影響，主要副作用是腸胃不適和胃食道發炎。如同阿奇黴素，使用多西環素治療新冠可以額外防護上呼吸道產生細菌性次生感染。多西環素可以很高程度的對抗諸多呼吸道病原：鏈球菌肺炎、嗜血桿菌流感、卡他莫拉菌；厭氧的類桿菌屬；厭氧/微需氧的鏈球菌屬；非典型的致病菌如嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎黴漿菌、肺炎披衣菌。
多西環素的其中一種常見劑量是口服200毫克，之後減成100毫克，1天2次，持續5天，視情況可延長到30天。多西環素＋羥氯喹的組合對某些不適合使用阿奇黴素＋羥氯喹組合的病人是種可行的替代方案。
法匹拉韋
法匹拉韋是一種口服藥，是種RNA聚合酶抑制劑，俄羅斯、印度、和其他美國以外的國家已批准使用法匹拉韋治療非臥床的新冠病患。法匹拉韋以前便被用來治療某些可能致命的病毒感染，比如伊波拉、拉薩熱、狂犬病，並且法匹拉韋的效力在上述病症中皆已驗明其效，不過就像前文所述的抗瘧疾藥與抗生素，目前並無已完成的大規模隨機臨床實驗來驗證法匹拉韋對治新冠病毒的效力。開藥劑量可為療程第1天1600毫克，口服，1天2次，接下來14天則600毫克，口服，1天2次。
早期治療方案三：免疫調節藥物
新冠肺炎症狀會發展到必須住院、可能導致多重器官衰竭，被歸因於免疫風暴*3。新冠重症病患的其中一個症狀特徵是白血球增多症以及嗜中性白血球低下症，有這些症狀的病人血清中的細胞激素、C-反應蛋白*4含量比未染疫的人要多，而在所有新冠染疫者間，病情極重的患者某些血液指標比症狀較輕的人多。一如對治任何急性發炎，人們普遍預期以免疫調節藥物早期治療能有益於病情。在新冠肺炎中，初期出現的呼吸道症狀是鼻塞、咳嗽、喘氣，這些症狀的起因是過度的發炎反應和細胞激素活化，因此對產生上述症狀的新冠患者及早使用皮質類固醇是種合理的藥物干涉，因為這些患者可能產生急性哮喘或氣道敏感（Reactive Airway disease）。「復原」臨床試驗中有6425名住院新冠病患接受隨機試驗，讓實驗組與控制組以2:1的比例隨機讓受試者以口服或靜脈注射的方式接受6毫克地塞米松治療，療程持續10天，統計數據為：
HR = 0.65，95％信賴區間為0.51-0.82，P<0.001。
另一種可能可以用來治療門診病患的免疫調節藥物投放療程為，在療程第5天，或者在呼吸道症狀出現之時，予以每天1 mg/kg劑量的強體松，持續五天，是否在療程進行期間減輕劑量則依情況判斷。
秋水仙鹼
秋水仙鹼是一種非類固醇抗細胞有絲分裂藥物，原理是透過與微管末端結合，防止細胞微管延長，來阻止細胞分裂進入中期。秋水仙鹼已被證實可以有效治療痛風、特發性的週期性心包炎。「GRECCO-19」這個有向受試者透露使用什麼藥物的隨機試驗涉及105住院新冠病患，結果發現使用秋水仙鹼和D-dimer*5數值的下降、與新冠症狀的緩和有關，統計數據為：
依照WHO公布的新冠病症嚴重度量表（Ordinal Scale for Clinical Improvement）*6，本次實驗中接受秋水仙鹼的治療組有1.8%的人（1/55）病症惡化到2級以上，控制組則有14%的人(7/50)惡化到2級以上。危險對比值（Odds Ratio）*7為0.11；95%信賴區間為0.01-0.96；P=0.02)。
由於人們對於短期使用秋水仙鹼的安全性有充分了解，開立皮質類固醇和秋水仙鹼給新冠病患以緩解免疫風暴所帶來的衝擊是種合理考量。秋水仙鹼的可行劑量為療程初期口服1.2毫克，一天兩次，接著降低劑量到口服0.6毫克，一天兩次，持續三週。
早期治療方案四：抗血小板與抗凝血藥物
許多研究顯示感染新冠會導致發生病原性（病毒表面的刺突蛋白）的大型、微型血栓的機率增加，新冠病患則常有胸悶的症狀，而連帶症狀則是患者血氧濃度下降，暗示著肺部可能出現血栓的症狀。許多研究報告都描述了重症患者的D-dimer數值增加的現象，而這個現象常常與深層靜脈血栓和肺部栓塞的風險增加有關。而驗屍報告也顯示新冠患者肺部有微型血栓，這些事實都支持了血管內皮細胞受損和血栓可能促成血氧濃度降低的觀念，而這也是新冠重症患者必須住院和給予支持性治療的主要原因。根據這個病理生理學原理，每日服用81毫克的阿斯匹靈可以作為先期的抗血小板、抗發炎藥物，而非臥床病患可以加開皮下的低分子量肝素（low-molecular weight heparin），或者仿照給門診病患預防血栓的用藥劑量開立短效的新型抗凝血藥物（short-acting novel anticoagulant drugs）。在一份涉及2773名新冠住院病患的回顧研究中，28%的患者在兩天的住院期中接受抗凝血療法治療，而儘管抗凝血藥物被用來治療症狀更嚴重的病患，實驗結果仍顯示使用抗凝血藥物與死亡率下降有相關性，統計數據為：
HR = 0.86，95%信賴區間為0.82-0.89；P<0.001。
用抗凝血藥物治療D-dimer數值較高及身具慢性疾病的住院病患也提供了額外的支持性數據，顯示使用抗凝血藥物與降低死亡率有相關性，至於許多不用住院但症狀較嚴重的新冠病患，使用預防靜脈出現血栓性栓塞的療法予以治療也是可行方案。
早期治療方案五：輸氧和看護
由於可以治療非臥床新冠病患的醫學中心和診所在疫情爆發以來便審慎選擇不面對面替新冠病患診療，因此遠端診療是種照看患者病情的合理方式。醫師可以透過與病患視訊、音訊溝通來望、聞、問，如何「切」患者症狀，獲得補充性資訊對醫師來說就變得很重要了。其中一個重要因子是管理門診病患的住家空氣來維持病患的動脈血氧濃度，或者是在醫師每日遠程照護下讓病患在住家輸氧，若病情惡化則需送院予以呼吸器治療。病患也可在有良好看護的情況下採行俯臥姿勢輔助呼吸。
本篇論文探討的很多治療方案都不只能用在新冠肺炎門診病患身上，還能延伸來治療療養院或非醫療機構的新冠肺炎老年病患，讓病患分流，把醫院留給需要透過靜脈注射，需要在腸胃以外的方式吸收藥物，需要氧氣機加壓輸氧，以及需要洗腎的病人。
結論
急性新冠肺炎的症狀嚴重度可以從無症狀橫跨到死亡。在欠缺臨床實驗和醫療指南，同時住院率、死亡率攀升的情況下，基於病理生理學原則展開新冠肺炎治療方案是種足夠審慎的選擇。本篇論文也根據患者年紀和是否具有慢性疾病提出分流原則，讓很大一部份人群可以在家隔離治療，減少住院和死亡的機率。
註
*1 風險比率的意義：分子是治療組，分母是沒用藥的控制組。假設在藥物實驗中，有用藥的群組死亡率是控制組的兩倍，則死亡風險比率為2，意味著用藥治療反而加劇死亡風險；風險比率<1，則意味著用實驗組所用之藥可以降低死亡風險。因此上述風險比率＝0.34、0.29，意味著羥氯喹對於治療新冠有正面效果。
*2 P值的意義：分母是實驗總次數，分子是實驗結果不符合假說的次數。假設羥氯喹能降低新冠肺炎死亡率，而藥物實驗總共進行了100次，有50次顯示羥氯奎無效，那麼P值=0.5，亦即羥氯喹與降低新冠肺炎無顯著關係。上文P<0.001意味著一千次用羥氯喹治療新冠的藥物實驗中，只有不到一次產生風險比率上升的負面療效，統計學上稱之為顯著相關。簡言之，P值的意義是兩件事的關聯性是否強烈，無法表明是正面、負面效果，而上文的數據意味著羥氯喹療法有降低死亡率的正面效果（HR值），且羥氯喹療法與降低死亡率密切相關（P值）。
*3 免疫風暴是一種過度免疫反應，免疫系統因病毒感染而過度運作，導致在短時間內釋出大量細胞激素，引起嚴重組織發炎，而連帶攻擊了正常組織。在新冠肺炎中則是引發呼吸窘迫，若發炎因子又隨血液流到其他器官，則可能引發多重器官衰竭。
*4 C-反應蛋白被當成發炎指標，因為體內有急性發炎、細菌感染、組織損傷時，C-反應蛋白便會出現，並且在疾病治癒後快速消失。
*5 D-dimer是種纖維蛋白的代謝產物，在發生靜脈栓塞時會分解，因此血中濃度便會提升。D-dimer上升意味著血管可能有栓塞的情形。
*6 0級為未感染；1級為有感染但症狀輕微，活動能力並未受限；2級為症狀加劇使活動能力受限。最嚴重則是死亡，為8級。
*7 危險對比值，在病歷對照研究中的定義是「實驗組中發生疾病的機率/控制組中發生疾病的機率」，在本實驗中，即1.8%/14%=0.13，不是0.11，可能實驗數據有引入其他算法，或者數字誤植。
